缺血性脑卒中是导致死亡和长期残疾的重要原因之一，病灶周边仍存活的神经细胞和血管细胞是后续组织修复的重要基础。如何将治疗物质有效送达这些区域，是脑卒中治疗研究面临的重要问题。细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）和间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSCs）具有支持组织修复、调节炎症等潜力，是卒中治疗的重要探索方向。然而，静脉注射后，血脑屏障限制了它们向脑内的有效递送，使其难以在需要修复的区域充分富集。此外，不同脑卒中患者的病灶形状、大小和位置各异，也增加了精准递送的难度。
针对这些挑战，上海科技大学生物医学工程学院程冰冰课题组联合多家单位，开发了全息聚焦超声脑部递送平台(hologram-assisted multitarget BBB opening - HaMBO - platform），近日成果以“Holographic focused ultrasound enables multitarget EV and MSC delivery for neurovascular repair after ischemic stroke”为题发表于国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）。平台利用定制化3D打印声学透镜，将超声波精准聚焦于脑梗死病灶周边的多个靶点，以无创方式实现多靶点血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）同步开放，显著提高周边药物浓度。平台可增强EVs和MSCs在梗死周边区域的富集，促进卒中后神经血管修复及长期功能恢复，研究还进一步展示了其适应不同临床病灶形态的潜力，为探索无创、精准、个性化的缺血性脑卒中递送治疗提供了新思路。
这项技术利用声学全息透镜，使单阵元超声换能器也能实现根据病灶形状预先设定的多靶点同步超声辐照。研究团队首先依据磁共振图像划定脑卒中梗死病灶边界，再通过创新算法计算完成与病灶形状相匹配的个性化透镜设计，并利用3D打印技术制作透镜。将透镜与单阵元超声换能器结合后，可在病灶周边形成多个焦点，实现一次照射同时覆盖多个目标区域。数值仿真与声场测量表明，优化后的四焦点透镜设计可实现约1毫米的横向精度，为向病灶周边精准递送治疗物质提供了技术基础。
图1：HaMBO介导多靶点血脑屏障开放示意图。
在小鼠超声参数优化实验中，研究团队发现，单次2分钟的超声照射即可使全部目标区域的BBB开放，且在所检测的行为学和组织学指标中未见明显异常。随后，团队分别在正常小鼠和缺血性脑卒中小鼠模型中开展HaMBO辅助EVs或MSCs静脉递送实验。小动物活体成像和共聚焦成像结果表明，与单独静脉注射相比，HaMBO辅助递送可显著增强EVs和MSCs在目标区域的富集。在卒中小鼠中，HaMBO辅助EVs或MSCs递送显著减轻了脑萎缩，促进了血管新生和神经前体细胞增殖，并改善了长期行为学表现。这些结果表明，HaMBO可辅助递送从纳米到微米尺度的不同治疗物质，展现出跨尺度精准递送的能力。
图2：HaMBO辅助EVs或MSCs递送促进卒中后神经血管修复并改善行为表现。
此外，研究团队还开展了空间转录组分析，发现HaMBO辅助EVs治疗与巨噬细胞相关炎症信号减弱以及血管新生和神经修复相关信号增强相伴随，为理解治疗获益提供了线索。面向临床转化，团队结合临床脑卒中病灶影像与人体颅骨模型开展三维声场仿真，针对近期小皮质下梗死、血管供血区梗死及多血管供血区梗死等多种临床场景，分别设计了相应的焦点布局。仿真结果显示，HaMBO具有适应多种病灶形态的潜力，为探索低成本、定制化的无创脑部递送治疗提供了新的技术路径。
图3：基于人体颅骨模型的全息超声多靶点声场仿真。
上海科技大学为论文第一署名单位。上海科技大学程冰冰课题组助理研究员潘佳吉、硕士研究生李晨昱和博士研究生姚鑫雅为共同第一作者。上海科技大学助理教授程冰冰、哈尔滨工业大学副教授裴延波、上海交通大学王宽诚讲席教授杨国源和程冰冰课题组助理研究员潘佳吉为共同通讯作者。
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