9月22日，上海科技大学生命学院沈伟团队联合上海交通大学医学院松江研究院赵政东团队、浙江大学杨鸿斌团队，在学术期刊《神经元》(Neuron)发表题为“Anterior zona incerta to ventral tegmental area circuit controls compulsive eating in a binge-eating-disorder mouse model”的研究论文。该工作发现未定带（ZI）前部一群特异性神经元（aZIT）及其投射腹侧被盖区（VTA）的环路，是驱动强迫性暴食的“核心引擎”：暴食增强aZIT神经元的食物响应，并重塑其与VTA的突触连接，通过减弱直接抑制、增强间接去抑制，促进伏隔核多巴胺释放，使小鼠在惩罚或厌恶条件下仍持续觅食与摄食；并发现分子标记Nrsn2参与暴食形成，从细胞、环路与分子层面为理解进食失控提供了新的机制线索。
暴食障碍患者常在惩罚威胁或厌恶刺激下仍无法停止觅食和摄食，临床常与抑郁、焦虑及肥胖共病，机制长期未明。未定带（zona incerta, ZI）是丘脑底部的异质性核团，已知参与摄食、捕猎、动机和觉醒等多种行为。但ZI细胞类型复杂，究竟哪类神经元、通过何种投射，真正驱动强迫性暴食，仍不清楚。研究团队利用TH-BAC-Cre转基因小鼠，在前部未定带（aZI）鉴定出一类以GABA能为主的神经元亚群（aZIT）。光遗传激活这群aZIT神经元，可使小鼠短时进食量暴增10.8倍，远超暴食标准；激活同区域其他神经元则无此效应，证明其驱动暴食的高度特异性。
为模拟人类暴食障碍，研究团队采用间歇性高脂饮食方案建立小鼠暴食障碍模型。光纤记录显示，aZIT神经元在食物出现、接近食物以及开始摄食时迅速响应，而这些反应在暴食训练后显著增强。电生理记录显示，aZIT神经元在暴食训练中变得更容易兴奋：兴奋性输入增强、抑制性输入减弱，形成偏向兴奋的突触可塑性。更关键的是，仅在训练早期抑制这类神经元，就能减少此后不再抑制时的暴食和“惩罚也挡不住”的觅食行为。这说明，aZIT神经元不仅参与当下的进食，还推动暴食经历向神经环路的重塑转化。
“吃得多”不等于“强迫性进食”。研究围绕进食的欲求阶段与消耗阶段，设计了两类互补测试：让小鼠觅食伴随足底电击，或在食物中混入苦味剂奎宁。结果发现，激活前部未定带至腹侧被盖区的aZIT→VTA通路后，小鼠在电击或苦味刺激下仍持续觅食和摄食。未经光遗传激活的暴食模型小鼠也表现出类似行为，而抑制aZIT神经元则可显著减弱这些表现。这说明，aZIT→VTA通路的作用不只是让小鼠“吃得更多”，更在于推动其不顾负面后果地寻食和进食，揭示了强迫性进食的重要环路机制。多巴胺探针记录进一步显示，光遗传激活aZIT→VTA通路可诱发伏隔核多巴胺释放；而在伏隔核局部阻断D1或D2型多巴胺受体，均能显著减弱该通路激活诱导的暴食。
分子层面，研究团队在aZIT神经元中鉴定出一个暴食相关亚群的分子标签——neurensin 2（Nrsn2）。借助新构建的Nrsn2-IRES-iCre小鼠，他们发现，激活未定带Nrsn2阳性神经元可诱发显著暴食；这群神经元对食物的响应也在暴食训练后明显增强。用CRISPR在aZIᵀ神经元中降低Nrsn2表达后，小鼠训练前的高脂食物摄入无明显变化，但训练过程中逐渐形成的暴食被显著抑制。这说明，Nrsn2不只是暴食神经元的“分子身份证”，还选择性参与暴食行为的发展，为进一步解析病理性进食的分子基础提供了切入点。
该工作提出了一个概念性突破——暴食障碍中的强迫性进食，将对暴食的理解从“摄食量增加”推进到“面对负面后果仍持续进食”，并揭示反复暴食经历如何通过神经环路可塑性参与这一过程，为理解进食失控的形成提供了新的机制视角，相关发现也为探索细胞与环路特异性的干预方向提供了实验依据。
图1｜强迫性进食的细胞、环路与分子机制示意图。aZIT神经元通过调控VTA→NAc多巴胺信号促进强迫性进食，Nrsn2标记aZI内的暴食相关神经元亚群并参与暴食形成。
上科大生命科学与技术学院沈伟课题组博士后陈宗明，上科大生命学院博士生王梦亭、薛家梁，以及浙江大学脑科学与脑医学学院博士生李志伟为论文共同第一作者。浙江大学脑科学与脑医学学院杨鸿斌教授、上海交通大学医学院松江研究院赵政东教授、上海科技大学生命科学与技术学院沈伟教授为论文共同通讯作者。
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