iHuman研究所程建军团队合作揭示血清素2A受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制

近年来癌症患者抑郁和焦虑等精神心理症状的发生率持续受到关注，这些症状不仅影响患者生活质量，也与疾病预后密切相关。已有报道表明部分致幻剂可缓解晚期癌症患者的焦虑和抑郁症状。然而，致幻剂是否具有独立于中枢神经系统作用之外的直接抗肿瘤活性，及其潜在作用机制，仍是亟待探明。

麦角酸二乙酰胺（LSD）是一种经典的血清素2A受体（5-HT_2AR）激动剂。近日，上海科技大学iHuman研究所/生命科学与技术学院程建军团队联合复旦大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、海军军医大学等单位，在国际学术期刊《细胞》（Cell）发表研究成果，系统揭示了LSD调控结直肠癌抗肿瘤免疫的全新机制，并通过结构改造研发出无致幻副作用的外周选择性5-HT_2AR小分子激动剂IHCH-8110，为临床上难治型结直肠癌提出全新联合治疗策略。

研究团队在小鼠原位结直肠癌模型中发现，持续给予LSD干预能够抑制肿瘤生长、降低肿瘤负荷。进一步研究表明，LSD通过靶向5-HT_2AR激活CD8⁺T细胞依赖性的抗肿瘤免疫反应。然而，LSD作为经典致幻剂，能够穿透血脑屏障并激活中枢神经系统中的 5-HT_2AR，引发强烈幻觉、精神紊乱等副作用，限制了其临床应用。

如何在保留外周治疗潜力的同时降低中枢神经系统相关副作用？围绕这一目标，团队利用基于结构指导的药物设计策略，成功开发出低血脑屏障渗透性的新型5-HT_2AR激动剂IHCH-8110，实现了外周治疗作用与中枢致幻效应的有效分离。受体药理学研究表明，IHCH-8110能够选择性激活5-HT_2AR，同时表现出对5-HT_2BR的拮抗活性，从机制上避免了5-HT_2BR激活可能带来的心脏瓣膜毒性风险。药代动力学研究进一步证实，该化合物具有极低的脑组织暴露水平，主要分布于外周组织，因此不会引发典型的中枢致幻效应。

动物安全性评价结果显示，IHCH-8110连续给药后表现出良好的安全性和耐受性。代谢稳定性研究表明，该化合物具有较好的稳定性，未发现具有明显药理活性的代谢产物。上述结果表明，IHCH-8110具备低血脑屏障渗透性、无明显致幻效应以及良好安全性等特点，为进一步开展药物开发研究提供了候选分子。

机制研究发现，IHCH-8110并非直接作用于 CD8⁺T细胞，而是通过调控肠神经胶质细胞（Enteric glial cell, EGC）介导抗肿瘤免疫激活。进一步利用AKP类器官原位肿瘤模型、AOM-DSS诱导自发性肠癌模型以及AKPS自发性肝转移原位结直肠癌模型，发现IHCH-8110与PD-1抗体联合应用能够增强抗肿瘤免疫反应，促进免疫“冷”肿瘤向免疫“热”肿瘤转化，提高肿瘤微环境中的T细胞浸润水平，从而增强PD-1抗体治疗效果。目前超过85%的结直肠癌患者为微卫星稳定型（MSS）冷肿瘤，对现有免疫治疗响应有限，这一研究为MSS型结直肠癌免疫治疗增敏以及肠癌肝转移治疗策略探索提供了新的理论依据。

复旦大学基础医学院博士后温娅婷，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生唐凌杰、任清菲，上海科技大学iHuman研究所助理研究员段文文（现上海交通大学医学院附属精神卫生中心），上海市肺科医院博士后倪杨玥，上海市浦东医院副研究员陈世阳，长海医院博士生陈俊为本文的共同第一作者。复旦大学基础医学院陈剑峰研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和曾艺研究员、上海科技大学iHuman研究所/生命科学与技术学院程建军研究员、上海交通大学肿瘤研究所王诗慧副研究员、长海医院张卫主任和复旦大学基础医学院博士后温娅婷为该论文的共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028