近日，上海科技大学生命科学与技术学院刘如娟课题组与美国国立卫生研究院（NIH）张金伟课题组受邀在国际学术期刊《自然综述：分子细胞生物学》（Nature Reviews Molecular Cell Biology）上发表了题为“Mitochondrial tRNA biogenesis, modifications and disease relevance”的综述。文章系统总结了哺乳动物线粒体转运RNA（mitochondrial transfer RNA, mt-tRNA）在生物发生、加工成熟、化学修饰及疾病机制与治疗等方面的前沿进展，深入探讨了mt-tRNA如何通过结构适应和化学修饰等机制，在高度精简的线粒体遗传系统中维持高效且精准的蛋白质合成，并总结了mt-tRNA及其修饰异常导致人类疾病的致病机制及现有治疗策略。
线粒体拥有相对独立的基因组和蛋白质合成体系。在长期进化过程中，线粒体基因组经历了大规模缩减，人类线粒体基因组仅编码22种mt-tRNA，却需要完成对60种密码子的识别和解码，保障13种氧化磷酸化相关蛋白质的合成。与此同时，mt-tRNA也经历了显著的结构退化，部分mt-tRNA缺失经典tRNA结构中的D臂、T臂或可变环等特征结构，给RNA折叠、加工、氨酰化以及翻译识别带来了巨大挑战。因此，线粒体如何通过蛋白质机器适应性重塑和RNA化学修饰调控，在有限的遗传资源和非典型RNA结构背景下实现精准翻译，是该领域长期关注的重要科学问题。
文章系统梳理了mt-tRNA从生成、加工成熟到参与线粒体蛋白质合成的全过程。线粒体基因组转录产生包含多个编码区域的多顺反子RNA转录本，其中分布于编码区域之间的mt-tRNA序列可作为天然加工信号，在一系列加工因子的协同作用下被精准切割释放。文章阐述了线粒体RNase P、RNase Z及TRNT1介导的mt-tRNA的5′端加工、3′端加工和CCA尾添加过程，并阐明了TRMT10C–SDR5C1复合物在mt-tRNA成熟过程中的关键协调作用。面对高度退化的mt-tRNA结构，线粒体翻译系统也形成了一系列适应性机制。文章进一步讨论了线粒体氨酰-tRNA合成酶以及线粒体核糖体如何通过结构重塑和互作界面调整等方式，实现对mt-tRNA的精准识别和高效利用。
RNA修饰是维持mt-tRNA结构与功能的重要调控机制。文章系统总结了目前已鉴定的mt-tRNA修饰类型及其修饰酶，这些修饰不仅能够作为“化学支架”促进mt-tRNA的正确折叠和结构稳定，还能够通过调节反密码子区域的碱基配对特性，优化密码子识别能力和翻译效率，弥补mt-tRNA种类减少和结构退化带来的功能限制。其中，反密码子区域的修饰能够调控mt-tRNA对密码子的识别能力，使有限数量的mt-tRNA支持线粒体遗传密码的精准解码；而关键结构区域的修饰则有助于维持mt-tRNA正确折叠和稳定。此外，多种mt-tRNA修饰依赖代谢物作为底物或辅因子，其修饰水平与线粒体代谢状态相关联。与此同时，修饰状态的变化又会影响线粒体蛋白质合成和氧化磷酸化功能，使得mt-tRNA修饰成为连接细胞代谢状态与蛋白质翻译的“化学传感器”。这一机制使mt-tRNA不仅作为线粒体翻译机器的核心分子，也成为感知和响应细胞代谢状态的重要调控节点。
图：哺乳动物线粒体tRNA修饰及修饰酶总览
文章还总结了mt-tRNA异常与人类疾病之间的联系。mt-tRNA基因突变和mt-tRNA修饰缺陷均可破坏线粒体翻译稳态，引发包括线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征（MERRF）在内的线粒体相关疾病。此外，mt-tRNA修饰异常也与肿瘤发生发展相关。还进一步介绍了近年来针对mt-tRNA相关疾病的治疗探索，包括线粒体基因编辑、代谢物补充疗法以及增强修饰酶或氨酰-tRNA合成酶功能等策略，并指出mt-tRNA相关疾病往往涉及RNA结构、加工成熟、化学修饰、翻译调控等多个层面的共同失衡。
上海科技大学生命科学与技术学院刘如娟课题组博士后朱文煜、美国国立卫生研究院博士后Ilias Skeparnias以及Athanasios-Nasir Shaukat为论文共同第一作者，上海科技大学生命科学与技术学院刘如娟教授和美国国立卫生研究院张金伟研究员为论文共同通讯作者。
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