生命学院刘雪松团队与合作者利用AI挖掘癌症缺氧依赖性靶点并研发靶向抑制剂

缺氧是实体瘤微环境的典型特征，现有缺氧激活前药、HIF(缺氧诱导因子)抑制剂和抗血管生成药物临床疗效有限，肿瘤细胞如何重塑缺氧条件下的代谢网络、哪些关键环节可被精准干预，仍未充分阐明。近日，上海科技大学生命科学与技术学院刘雪松课题组与合作者在《细胞报告》(Cell Reports)发表题为“Deep learning reveals FLAD1-mediated mitochondrial metabolic reprogramming in hypoxic tumors”的研究论文。他们开发了基于Transformer的深度学习模型DepFormer，系统预测缺氧肿瘤细胞依赖的代谢脆弱性靶点，揭示FLAD1（黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶1）通过驱动FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)合成维持线粒体复合物II功能、介导缺氧代谢重编程的关键作用机制，为缺氧肿瘤提供了新靶点。

传统CRISPR筛选耗时长、受限于特定细胞系，难以反映肿瘤的代谢异质性。刘雪松团队在单细胞基础模型Geneformer上，以肺癌单细胞数据微调构建DepFormer，通过计算机内基因扰动（in silicoperturbation）模拟基因缺失，识别缺氧肿瘤细胞依赖的关键代谢基因。

在预测的缺氧依赖基因中，FLAD1排名突出。FLAD1催化FAD合成的最终步骤。多组学分析显示，其在多种肿瘤中显著上调，缺氧肿瘤尤甚；基因拷贝数在缺氧肿瘤中频繁扩增。功能实验显示，FLAD1敲除在缺氧下对增殖抑制更显著，异种移植瘤生长受阻。13C-葡萄糖示踪揭示，FLAD1缺失致琥珀酸标记下降、延胡索酸还原受阻，即线粒体复合物II反向活性（延胡索酸还原酶）受损。缺氧时，氧气无法作电子传递链末端受体，复合物II转向以延胡索酸为末端受体的反向活性模式，依赖FAD为辅因子。FLAD1缺失耗竭FAD池，使复合物II活性下降、TCA循环等偶联代谢通路受阻，最终减弱细胞的缺氧适应能力。

上海科技大学免化所白芳课题组通过同源建模与虚拟筛选，发现并优化了FLAD1蛋白活性的小分子抑制剂C4-31。程建军课题组合成了抑制剂，该抑制剂可有效靶向抑制FLAD1活性、降低细胞内FAD水平，并对缺氧肿瘤细胞表现出选择性生长抑制，且具良好类药性质。

本研究建立了深度学习驱动的缺氧代谢脆弱性预测框架，整合计算预测、多组学验证、机制解析与药物发现，揭示FLAD1作为缺氧肿瘤代谢脆弱点和创新治疗靶点的价值，为精准治疗提供了新思路。

上海科技大学生命科学与技术学院博士生赵翔宇、吴涛、吴洒男、陈玉晋为本文共同第一作者。上海科技大学生命科学与技术学院刘雪松教授、白芳教授、程建军教授及江西省肿瘤医院熊晓鹏教授为共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117711