近日，上海科技大学生命科学与技术学院李磊课题组和合作者，在国际学术期刊《分子治疗》（Molecular Therapy）上发表了题为“C9orf72-associated poly-GR in skeletal muscle leads to neuromuscular junction deficits and muscle atrophy”的研究论文。研究首次证实，C9orf72相关二肽重复蛋白poly-GR在骨骼肌中的表达可直接诱发肌肉萎缩、神经肌肉接头缺陷和运动功能障碍，并揭示了MuSK降解和整合应激反应（ISR）介导的蛋白翻译抑制是其中的关键机制。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一类以运动神经元退行性病变为主要特征的致死性疾病，肌肉萎缩是其典型病理表现。传统观点多认为肌肉病变主要继发于运动神经元损伤和去神经支配。但越来越多研究提示，骨骼肌可能并非ALS进程中的被动受损组织，而是能够主动参与疾病发生发展的重要病理环节。C9orf72六核苷酸重复扩增是ALS和额颞叶痴呆中最常见的遗传因素之一，其产生的DPR蛋白，尤其是富含精氨酸的poly-GR和poly-PR，已证实在神经系统中有明显毒性。值得注意的是，DPR并不只存在于神经系统，有报道在C9orf72-ALS患者肌肉细胞和iPSC来源肌肉细胞中检测到DPR蛋白。然而，DPR蛋白在骨骼肌中的致病作用及其是否参与ALS进程，目前仍缺乏直接证据。
研究团队利用AAV9病毒在小鼠骨骼肌中特异性表达poly-GR或poly-PR，发现poly-GR而非poly-PR可导致小鼠出现显著运动功能障碍。poly-GR小鼠表现出抓力下降、转棒能力减弱，同时伴随肌纤维面积减小、中央核比例升高以及神经肌肉接头结构破坏。进一步分析显示，poly-GR可富集于神经肌肉接头区域，造成乙酰胆碱受体簇碎片化，并削弱突触前运动神经末梢信号，提示肌肉内poly-GR足以破坏神经肌肉连接的结构和功能。
研究还发现，poly-GR可与神经肌肉接头关键调控因子MuSK相互作用，并通过泛素-蛋白酶体途径促进MuSK降解，损害神经肌肉接头稳定性。针对这一机制，MuSK激动抗体X-17能够改善poly-GR小鼠的神经肌肉接头形态和神经肌肉传递功能，并部分改善运动表现。此外通过蛋白质组学发现poly-GR与核糖体及蛋白翻译相关组分密切相关。进一步实验表明，poly-GR激活整合应激反应，提高eIF2α磷酸化水平，抑制整体蛋白合成，促进肌肉萎缩。使用ISR抑制剂ISRIB干预后，可恢复肌肉蛋白翻译，改善肌纤维萎缩、神经肌肉接头缺陷和运动功能障碍。
该研究阐明了C9orf72相关poly-GR在骨骼肌中介导ALS样病理的关键机制，提出骨骼肌是C9orf72-ALS疾病进程中的主动参与者。研究不仅拓展了人们对ALS发病机制的理解，也提示未来治疗策略应同时关注运动神经元和骨骼肌两个病理环节，为靶向肌肉保护运动功能提供了新的思路。
上海科技大学生命科学与技术学院博士研究生谭馨懿、广州医科大学孙双双博士和复旦大学附属华东医院闫雨晴硕士为论文共同第一作者。上海科技大学李磊教授、广州医科大学陈文兵教授、复旦大学附属华东医院郑永军教授为共同通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。
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