免化所刘佳课题组揭示腺病毒核心衣壳蛋白拮抗宿主天然免疫新机制

7月9日，上海科技大学免疫化学研究所刘佳课题组在腺病毒免疫逃逸机制研究中取得重要进展，相关成果以“Human Adenovirus Protein VII Inhibits Type I IFN Production by Antagonizing Viral RNA Sensor RIG-I”为题，在线发表于《细胞报告》（Cell Reports）上。研究揭示了人腺病毒（HAdV）核衣壳蛋白前体preVII通过靶向E3泛素连接酶-TRIM25，抑制RIG-I介导的I型干扰素（IFN）产生的新机制，并发现该功能在不同血清型腺病毒中具有进化保守性。

腺病毒是一种常见的无包膜双链DNA病毒，既可引发呼吸道感染，也被广泛用作基因治疗和疫苗载体。RIG-I作为细胞质中识别病毒RNA的关键传感器，可被腺病毒产生的5'-pppRNA激活并诱导I型干扰素应答。但腺病毒如何逃逸该免疫监视此前尚不明确。

研究团队首先发现preVII能够抑制5'-pppRNA激活的RIG-I介导的天然免疫反应，通过免疫共沉淀联合质谱分析，鉴定出TRIM25是preVII的关键互作蛋白。进一步发现，preVII主要通过与TRIM25的卷曲螺旋结构域（CCD）结合，干扰其二聚化/寡聚化，从而抑制TRIM25介导的RIG-I K63泛素化激活。值得注意的是，定位于细胞质中的preVII是其发挥免疫抑制功能的关键形式，胞质定位增强的preVII突变体（D2突变体）可显著提升其对TRIM25的结合能力及干扰素抑制效果。小鼠实验证实，携带D2突变体的重组腺病毒诱导的天然免疫反应显著低于野生型病毒，表明preVII的胞质定位对其免疫抑制功能至关重要。该机制独立于先前报道的VII蛋白通过限制HMGB1出核间接抑制免疫的通路，揭示了腺病毒逃逸宿主RIG-I介导的免疫监视的新策略。

图1. preVII通过靶向TRIM25抑制免疫反应的机制示意图

此外，研究还发现来自不同血清型的人腺病毒preVII蛋白均具有与TRIM25互作并抑制IFN-b启动子活性的能力，提示该免疫逃逸机制在腺病毒中具有属间广谱性和进化保守性。

图2. 不同血清型腺病毒preVII蛋白的系统发育树

本工作揭示了腺病毒结构蛋白的一种新功能，即通过靶向TRIM25-RIG-I信号轴逃逸宿主RNA传感器的识别，拓展了对DNA病毒与宿主免疫系统互作机制的认识。由于TRIM25也是流感病毒NS1蛋白、SARS-CoV-2核衣壳蛋白等多种病毒蛋白的靶点，该发现进一步凸显了TRIM25在抗病毒免疫调控中的核心节点地位。上述成果也为腺病毒载体在基因治疗和疫苗开发中的优化设计提供了新思路。

上海科技大学与广州实验室联培博士研究生于沛弘为该论文第一作者。上科大免疫化学研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授刘佳为论文通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117676