近日，上海科技大学生命科学与技术学院仓勇课题组与其衍生企业达歌生物合作，在国际学术期刊《自然》（Nature）上发表研究论文。首次报道了靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，成功突破HuR“不可成药”的瓶颈；同时发现BRAF基因突变可作为HuR分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，并阐明了HuR直接调控癌基因BRAF的分子机制，为复发难治型BRAF突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略（示意图1）。
图1 分子胶诱导泛素连接酶CRBN招募并降解HuR，调控BRAF RNA剪接的结构模式图。
结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。据国家癌症中心2022年统计，我国结直肠癌新发病例达51.71万例，死亡病例约24万例。临床数据显示，约10%的结直肠癌患者携带BRAF功能获得性突变，其中BRAF V600E突变占80%–90%。该突变亚型患者整体预后较差，临床缺乏有效治疗手段。以恩考芬尼为代表的BRAF抑制剂易使丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）信号通路负反馈激活，导致肿瘤耐药与治疗失败。尽管BRAF与表皮生长因子受体（EGFR）联合抑制方案已获批临床应用，但患者生存获益提升有限，耐药与复发问题依然突出。因此，发掘能够克服耐药的新型治疗靶点具有重要的临床价值。
HuR是一类RNA结合蛋白，通过转录后调控方式促进肿瘤细胞增殖、侵袭及耐药。尽管临床前研究曾尝试采用小分子靶向结合、RNA干扰等手段抑制HuR功能，但始终未能在药物研发层面取得突破。分子胶降解剂作为新兴的靶向蛋白降解技术，可介导E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用，诱导靶蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解，为抗肿瘤新药研发及临床治疗提供了全新策略。
仓勇团队与达歌生物合作，依托达歌生物的分子胶降解剂筛选平台，成功发现靶向HuR的新型分子胶降解剂。本研究首次证实，HuR蛋白缺失可引发BRAFpre-mRNA可变剪接异常，进而下调BRAF蛋白水平。与此同时，HuR降解剂还可降低EGFR的表达，阻断MAPK信号通路的重新激活，有效克服BRAF抑制剂引发的获得性耐药。无偏CRISPR文库筛选进一步发现，HuR降解剂与EGFR、BRAF或MEK抑制剂联合使用具有显著协同效应。在患者来源的肿瘤异种移植（Patient-Derived Xenograft，PDX）模型中，该联合疗法显著抑制了BRAF突变结直肠癌的进展，为难治复发型患者提供了全新的治疗策略（机制见示意图2）。
图2 HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图
基于上述工作，达歌生物开发出全球首款靶向HuR的分子胶药物DEG6498。该化合物的新药临床试验申请已先后获得美国FDA和中国NMPA批准（受理号：IND174949；CXHL2500454）。目前正在开展的临床I期试验（ClinicalTrials.gov NCT07244835）将评估其在实体瘤包括BRAF突变结直肠癌患者中的安全性与初步疗效。
上海科技大学生命学院2023级博士研究生逯小翠、2022级博士研究生王秀云、2024级博士研究生王旭升和达歌生物杨正为共同第一作者。上海科技大学常任教授/达歌生物联合创始人兼首席科学家仓勇、达歌生物粟鹤秀和窦好为论文的共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。
论文标题：Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer（HuR分子胶降解剂抑制BRAF突变结直肠癌）
沪公网安备 31011502006855号