在生命之初，一个受精卵何以能发育成完整的个体？成年后，我们的肝脏、肠道等器官组织为何能不断再生修复？而这一切的调控一旦失控，又为何会直接导致癌症？这些生命核心问题的答案，都指向一个名为Wnt的信号通路。
干细胞被科学家称为“生命的种子”，而Wnt信号通路是调控干细胞命运、胚胎发育和组织再生的一个核心“开关”。Wnt通路的持续失控性激活会导致多种人类癌症的发生。在Wnt信号家族中，研究最为深入的是经典Wnt/β-catenin通路。然而，这个“开关”在结构上具体是如何被启动的——即Wnt信号分子如何同时“绑定”细胞膜上的Frizzled（Fzd）受体和LRP5/6共受体，从而激活下游级联反应，近四十年来一直是困扰全球顶尖结构生物学家的难题。
2026年5月X日，这一难题迎来了里程碑式的突破。上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队在国际学术期刊《细胞》（Cell）上在线发表研究论文，首次解析了高分辨率的完整Wnt信号体胞外复合物三维结构，系统揭示了Wnt配体激活经典通路的分子机制，为“Wnt诱导的受体聚集激活模型”（clustering activation model）提供了确凿的结构证据。
“安静”的学者与一场近六年的“攻坚”
这项突破性研究的第一作者，是许文青教授课题组的博士后岳丹。在导师和同事眼中，她是一位能“沉得下心，做扎实研究”的学者。2020年7月，岳丹加入在上科大成立仅一年的许文青“结构生物学与细胞信号传导研究组”。彼时，许文青教授已在这一领域深耕多年，此前在华盛顿大学的研究经历让他深知Wnt结构解析的价值与难度。这项公认的“硬骨头”课题，被交到了初来乍到的岳丹手中。
“Wnt蛋白长得就不像地球上的蛋白，形状特别怪，制备有活性的蛋白本身就非常困难。”许文青教授回忆研究的难点，“更棘手的是，它和受体之间的亲和力弱，形成的复合物有多种聚合状态，高度不均一，像一笔‘糊涂账’。” 全球多个顶尖实验室在此折戟，岳丹的起步也充满挑战。最初两年，尝试了多种策略却进展甚微。
转机出现在对文献的深挖中。岳丹从2003年首次成功纯化出Wnt蛋白的《自然》论文中汲取灵感，不断优化蛋白制备与复合物组装方案。2023年，团队迎来了阶段性胜利——成功解析了Wnt3a/Fzd8/LRP6三元复合物的高分辨率冷冻电镜结构。然而，这远非终点。由于该结构挑战了G蛋白偶联受体（GPCR）领域传统的“变构激活”认知，审稿过程异常严格，要求补充大量实验证据。岳丹和团队又沉下心来，用一年多的时间完成了所有关键验证，让结论无懈可击。
图1.Wnt3a信号体复合物结构。Wnt3a/Fzd8-CRD/LRP6-E3E4三元复合物的冷冻电镜密度图（左图）和结构模型（右图）。
“虎符”合璧：Wnt“双生兄弟”拉起信号“工作群”
那么，这个“开关”究竟是如何工作的？研究给出的结构“蓝图”揭示了一个精巧而颠覆性的机制。
传统的“变构模型”认为，信号分子像“钥匙”一样插入受体“锁孔”，通过改变受体构象来传递信号。而许文青团队的结构清晰地显示，两个Wnt3a蛋白像一对“双生兄弟”或古代调兵遣将的“虎符”，必须成双成对、紧密地形成同源二聚体。这个二聚体构成了整个信号复合物的核心骨架。
随后，这对“兄弟”各自伸出“双手”，将四个Fzd受体和两个LRP6共受体“交联”在一起，形成一个稳定的“2:4:2”复合物“工作群”。功能实验证实，一旦破坏Wnt3a“兄弟”之间的“牵手”（二聚化界面），整个复合物便无法组装，下游信号也随之消失。
图2.Wnt3a-Wnt3a二聚体在Wnt信号体组装和下游信号传导中发挥关键作用。（A）利用TOPFlash荧光素酶报告实验检测不同Wnt3a突变体的信号活性。（B）通过Western blot检测不同Wnt3a突变体的分泌情况。（C）Wnt3a突变体与野生型蛋白在Wnt3a同源二聚化界面的结合自由能差异（ddG）。（D）ΔFZD1–10 HEK293T细胞mEGFP-Wnt3a/mCherry-Wnt3a的激光共聚焦显微镜成像。（E）不同Wnt3a变体处理后的Fzd5-mRuby3和LRP6-mNeonGreen的全内反射荧光显微镜成像。
这一发现证实，Wnt信号通路的启动，并非依赖于单个受体构象的微小变化，而是通过Wnt二聚体“牵线搭桥”，诱导受体在细胞膜上发生功能性“聚集”（Clustering）来实现的。这完美诠释了“聚集激活模型”，为理解生命发育与修复的初始一刻提供了最直接的分子图像。
图3. 经典Wnt信号通路Wnt3a信号体组装模式图
从“蓝图”到“希望”：为再生医学与抗癌新药奠基
该结构的解析，不仅解决了基础科学领域的长期争议，更具重要的转化价值。Wnt信号通路的正常功能是组织再生修复的关键，其异常激活与结肠癌、肝癌等多种癌症密切相关。本次研究如同绘制了一份精确的“作战地图”，清晰指出了Wnt、Fzd、LRP三者相互作用的关键“布局”和“界面”。
基于此，科学家可以有针对性地设计小分子药物或抗体，精准地抑制异常活跃的Wnt信号，从而为癌症治疗带来新的希望。同时，该结构也能指导精准设计更高效的“Wnt替代蛋白”（Wnt surrogate），用于促进肺、肝等器官的损伤修复与再生及类器官的构建，为再生医学和精准医疗提供新的工具。
【笔者手记】
采访许文青教授时，他正准备启程赴英国参加全球蛋白质结构数据库（wwPDB）年会。何为PDB？这背后是一段科学传承的佳话。上世纪70年代，一群怀着“科学共享”理想的先驱，建立了这个存储全球所有已解析蛋白质结构的数据库。它秉持“乌托邦”式的精神：数据免费存入、免费开放，由科学家共同体维护，为全人类共享。近半个世纪以来，PDB以其严格、统一、高质量的标准，积累了结构生物学的“黄金数据”，最终成为了AlphaFold和蛋白质设计等人工智能革命性突破最早、最重要的“燃料库”。
如今，许文青教授和他在PDB China的同事们正是这一科学理想在当代的践行者与拓展者。许教授不仅是破解Wnt信号奥秘的科学家，也是中国蛋白质结构数据库（PDB China）的倡导者和建设者。从破解生命密码的微观结构，到构建支撑未来AI发展的数据基石，科学家的探索，始终向着照亮人类未知的方向前行。
沪公网安备 31011502006855号