近日，上海科技大学iHuman研究所徐菲课题组在《细胞研究》（Cell Research）上发表题为“Constitutive arrestin recruitment by orphan GPR52 via an atypical binding mode”的研究成果，解析了孤儿受体GPR52与下游信号转导蛋白β-arrestin1的复合物结构并揭示了一种独特的结合模式。该工作不仅深化了对GPR52组成性活性的分子机制理解，也为系统认知孤儿受体的信号转导网络提供了关键结构基础。
徐菲团队长期致力于孤儿受体的结构与功能研究，先后解析了多种孤儿受体的结构并阐明了该类受体独特的激活机制，包括GPCR中A家族的GPR52、GPR21、GPR20，以及C家族的GPRC5D，相关成果分别发表于Nature（2020），Nature Communications（2023, 2024）以及Cell Discovery（2023）等国际期刊。
孤儿受体GPR52主要表达于大脑纹状体，与精神分裂症、多动症、精神疾病以及亨廷顿病等多种神经系统疾病密切相关，已有一款小分子进入临床I期用于治疗精神分裂症。GPR52因此被视为极具潜力的治疗靶点，是当前备受关注的孤儿受体之一。GPR52在缺乏配体激动剂的情况下仍表现出高水平的基础活性，即组成性活性。研究团队此前解析了无配体状态下的GPR52–Gs蛋白复合物结构，阐明了其在G蛋白信号通路中的自激活机制。然而，GPR52如何与arrestin等其他信号转导蛋白相互作用仍然未知，限制了对其组成性激活机制与偏向性机制的整体理解。
本研究通过对现有功能实验的优化与改造，首次发现GPR52对arrestin招募同样具有组成活性。通过冷冻电镜结构研究发现，与在G蛋白组成激活中的“内置激动剂”作用类似，GPR52结构中的第二个胞外环（ECL2）在arrestin信号通路中也具有关键作用。此外还发现arrestin并未按照经典模式结合受体胞内的核心区域，而是侧向攀附——主要锚定在胞内的ICL1与H8位点，受体整体仍保持“非活化”构象，且该构象与有无结合配体无关。该发现首次为孤儿GPCR与arrestin的相互作用提供了结构蓝本，也为设计G蛋白偏向或arrestin偏向的GPR52小分子药物提供了结构基础，为理解GPR52乃至更广泛的孤儿受体如何介导G蛋白与arrestin通路之间的内在信号调控提供了新的视角。
图1：（A和B）无配体（A）或c17（B）结合的GPR52-arrestin复合物的结构。（C）GPR52通过一种非典型组装模式结合β-arrestin1。
上海科技大学iHuman研究所副研究员林浠、生命科学与技术学院2021届博士研究生未小虎和2023级研究生蒲宁为该论文的共同第一作者；林浠和iHuman研究所研究员、生命科学与技术学院常任教授徐菲为共同通讯作者。上海科技大学为唯一完成单位。
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