高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化心脑血管疾病的关键危险因素，世界卫生组织（WHO）统计显示每年因高胆固醇相关心脑血管疾病死亡的人数超过440万，已成为全球公共卫生的重要挑战。解析胆固醇代谢调控机制对疾病认识和新药研发具有重要意义。甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）是调控胆固醇合成的膜结合转录因子，在胆固醇缺乏的条件下，通过蛋白水解裂解从膜结合前体释放形成成熟形式的nSREBP2，并进入细胞核。自90年代被诺贝尔奖获得者Michael Brown和Joseph Goldstein发现以来，其生理和病理作用已被广泛研究近三十年。然而，核形式nSREBP2调控靶基因转录激活的机制尚不清楚。
5月20日，上海科技大学生命科学与技术学院戚炜课题组在国际期刊《自然代谢》（Nature Metabolism ）上在线发表题为“Nuclear SREBP2 condensates regulate the transcriptional activation of lipogenic genes and cholesterol homeostasis”的研究论文，揭示了转录因子nSREBP2通过相分离调控胆固醇合成基因表达的新机制。
研究人员发现细胞缺乏胆固醇时，成熟的nSREBP2进入细胞核内通过相分离形成凝聚体，与RNA Pol II和BRD4等转录共激活因子相互作用在靶基因座处形成超级增强子，进而促进靶基因的转录激活。机制解析发现位于nSREBP2 N端无序区域（IDR-N）上的朊病毒样结构域2（Prion-like domain 2，PrLD2）是nSREBP2发生相分离形成凝聚体的关键氨基酸片段。通过进一步的截短和突变，发现第178位苯丙氨酸（F178）通过π-π相互作用驱动nSREBP2相分离的发生。F178A突变不仅破坏了nSREBP2凝聚体，也抑制了nSREBP2的转录活性，这一现象被FUS-IDR融合所回补。对应的该位点敲入纯和品系小鼠在禁食-再喂食实验中相对于野生型小鼠表现出更低的血液和肝脏胆固醇水平，显示其胆固醇合成上调受损。
本研究发现了nSREBP2 通过苯丙氨酸F发生相分离形成凝聚体，与转录相关蛋白相互作用形成超级增强子，促进胆固醇合成相关基因的转录激活，进而调控体内胆固醇和脂质的稳态。该发现不仅为nSREBP2调节胆固醇稳态提供了新的生物学机制，而且为在特定代谢或疾病条件下调节nSREBP2的功能提供了新的切入点。
nSREBP2凝聚体调控脂质基因和胆固醇稳态的机制模型
上海科技大学生命科学与技术学院戚炜课题组博士研究生徐梦强、中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室江世友研究员（原上海科技大学访问学者）为该论文的共同第一作者，戚炜教授为通讯作者。合作者包括武汉大学宋保亮院士和上海科技大学马涵慧教授。
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