功能分子中普遍存在非连续的手性单元，然而围绕该类手性单元的构建进展缓慢，缺乏系统的文献总结和展望。近日，上海科技大学物质科学与技术学院高得伟课题组在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上发表综述文章，总结了精准构建复杂分子中“非相邻手性单元”的合成方法，系统梳理了该领域的重要研究进展，旨在为药物研发和材料科学等研究中功能分子的创制提供新的合成思路。
分子单元如同精密的“乐高积木”，能够组装成多种多样的新物质。如何精准控制这些“积木”的连接方式，构建具有特定功能的复杂分子，一直是化学家们追求的目标。在构筑手性化合物领域，不对称催化是一种重要的手段，以往的研究主要集中于构建单一或连续手性中心的分子，而生物活性分子和药物分子通常含有非连续的手性单元，构建该类手性单元一直是合成化学领域的一大挑战，其难点在于柔性的过渡态控制以及远程立体化学的精准调控。
图1. a) 含非相邻手性单元的活性分子；b) 构建非连续手性单元的常用策略
该综述系统总结了构筑“非连续手性单元”的合成方法，涵盖双功能催化、协同催化、串联催化及其他催化策略。文章详细阐述了相关反应的设计思路，按照反应类型对比分析了研究成果，深入探讨了不同催化策略的立体诱导模型和反应机制，并展望了未来发展方向。
双功能催化策略利用双官能团催化剂，其中不同官能团可活化底物中的不同基团，该催化剂与底物间的相互作用能精准调控反应的立体选择性，从而高效构建非连续的手性中心。
图2. 双功能催化策略在远程手性单元构筑中的应用
协同催化策略通过使用两种或多种不同的催化剂，分别激活不同的反应物，并独立控制各手性单元的构型。通过巧妙地组合不同的手性催化剂，能够实现对所有可能立体异构体的发散性合成。
图3. 协同催化策略在远程手性单元构筑中的应用
串联催化策略将多个催化反应串联起来，每个步骤均在催化剂的精确调控下进行，最终得到目标产物。这种策略不仅能够实现对多个非连续手性单元的精准控制，还能简化合成步骤，提升合成效率。
图4. 串联催化策略用于构筑远程手性单元
除上述三种主要策略外，本文还总结了其他利用单一催化剂策略（不包括双官能催化和多米串联催化策略）构建非连续手性单元的方法，这些策略同样展现出在精准控制立体化学方面的显著潜力。
图5. 其他催化策略用于构筑远程手性单元
非相邻手性单元的催化不对称构建方面研究进展显著，但该领域仍面临诸多挑战，如：自由基途径的合成方法亟待发展；非连续中心手性构建困难，使非连续手性类型受限；远程立体中心的构建难度大，相关方法的应用尚需深入研究等。为应对这些挑战，文章探讨了未来可着力关注的几个研究方向：一、探索新的催化体系，例如发展光氧化还原催化、电化学催化和酶催化等，以精准调控反应的多层次选择性。二、精准控制自由基反应的选择性，发展和设计更有效的催化剂或催化体系，以实现对自由基反应活性和立体选择性的精准控制。三、结合人工智能技术，利用计算化学和人工智能技术辅助催化剂或催化体系的设计和反应优化，从而显著提高研究效率。
上海科技大学物质学院高得伟课题组助理研究员吉崇磊博士为该综述的第一作者，高得伟教授为该论文的唯一通讯作者，上海科技大学为唯一通讯单位。
论文标题：Catalytic Asymmetric Construction of Nonadjacent Stereoelements
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202504224
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