生命学院刘冀珑课题组解析谷氨酰胺酶代谢纤维激活机制

发布时间2023-10-16文章来源 生命科学与技术学院作者责任编辑刘玥

2023年10月上海科技大学生命科学与技术学院刘冀珑课题组在学术期刊Cell Research(《细胞研究》)上发表研究论文谷氨酰胺酶激活和纤维化的结构基础”(Structural basis for activation and filamentation of glutaminase首次解析了人源谷氨酰胺酶与天然激动剂磷酸结合的代谢纤维结构。这项研究不仅揭示了长期以来一直备受关注的谷氨酰胺酶激活机制,完善了谷氨酰胺酶抑制机制理解开创性地全面解析了谷氨酰胺酶纤维化现象研究结果为设计多种具有制药潜力的拮抗剂、部分激动剂-拮抗剂和完全激动剂提供了重要的结构基础。

2010年,牛津大学刘冀珑实验室(现于上海科技大学)于果蝇组织中发现CTP合酶会形成一种线状的大型无膜结构,并将其命名为“细胞蛇”(Cytoophidium)。在探究“细胞蛇”的过程中,研究团队逐渐发现多种代谢酶都具有在体外自组装成为纤维状结构的能力,由此提出了“代谢纤维”(Metabolic filament)这一研究概念。代谢纤维的形成往往对于酶产生独特的调控作用,并可能行使重要的生物学功能。

谷氨酰胺酶谷氨酰胺代谢中扮演关键角色,将谷氨酰胺转化为谷氨酸,后者进入三羧酸循环。在人体中,谷氨酰胺酶由两个不同的基因GLS1和GLS2编码。GLS1可翻译产生两种不同的活性形式:肾谷氨酰胺酶A(KGA)和高化的谷氨酰胺酶亚型C(GAC)其中GAC亚型在多种癌症中因其对谷氨酰胺的高度利用而高度表达。已有研究表明谷氨酰胺酶的抑制显示出抑制癌症细胞生长和诱导细胞凋亡的潜力,因此成为癌症治疗中备受瞩目的治疗靶点。目前,一种特定的谷氨酰胺酶抑制剂正在进行多项临床试验。最近的研究还表明,谷氨酰胺酶的激活在细胞或小鼠水平上对于清除癌症细胞或实体瘤具有显著作用,暗示了谷氨酰胺酶激活调节可能具有巨大且积极的应用潜力。酶的激活机制仍然是一个未解之谜,限制了我们对其调控和潜在治疗应用的全面理解。


图:谷氨酰胺酶代谢纤维组装模型和调控示意图

 

本研究首次解析了与磷酸结合的人源GAC代谢纤维的结构,将分辨率推进至2.9埃并完成了对于GAC代谢纤维的从头建模。模型揭示了长期以来一直缺乏的内源激动剂磷酸根离子在谷氨酰胺酶中的结合位点。通过计算分析和活性实验验证,研究人员证实了激动剂对催化口袋的重塑作用,从而解释了过去研究中所观察到的现象,阐明了谷氨酰胺酶的激活机制。

有趣的是,进一步的实验和结构分析还发现内源激动剂磷酸与特异性抑制剂BPTES/CB-839在活性和代谢纤维形成方面存在相互拮抗关系。这些新发现不仅丰富了对谷氨酰胺酶有效激活和抑制的分子基础的理解,同时也加深了对谷氨酰胺酶代谢纤维的认识,为设计新型具有重要制药潜力的谷氨酰胺酶激动剂和拮抗剂奠定了坚实的基础。

上海科技大学生命学院2022级博士研究生郭陈君为该论文的第一作者, 2020级本科生汪紫璇为该论文第二作者,刘冀珑教授为该论文的通讯作者。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-023-00886-0