新冠病毒SARS-CoV-2导致的全球疫情对人类健康与社会经济等造成重大影响。尽管已有多种疫苗和小分子药物上市，但病毒突变引起的潜在耐药威胁、现有拟肽类药物稳定性欠佳等仍是业界关注的重点。因此，前瞻性地发现与设计新结构抑制剂、探索病毒新药物靶标的成药性等均有重要的意义。近日，上海科技大学免疫化学研究所白芳研究员与中国科学院上海药物研究所柳红研究员和许叶春研究员，中国科学院武汉病毒研究所张磊砢研究员和肖庚富研究员等课题组合作，发现与设计了一系列靶向新冠病毒主蛋白酶（Main Protease，Mpro）非拟肽类新骨架抑制剂；同时还对靶向核衣壳蛋白（Nucleocapsid, N）开展抑制剂的发现与设计研究，并初步探索性验证了该靶标的成药潜力。
Mpro是冠状病毒中关键且高度保守的蛋白酶之一。研究团队通过虚拟筛选发现了两类新母核、新共价弹头的Mpro抑制剂，分别具有噻二唑弹头和硫氰酸弹头。结合分子模拟、量化计算与质谱鉴定、晶体结构解析等实验验证，发现噻二唑类分子通过开环-分解反应与Mpro酶催化活性位点的半胱氨酸145(Cys145)共价结合；硫氰基类化合物通过移除氰基形成硫醇基后与Cys145发生共价结合。上述新骨架抑制剂作为新型可共价化学探针分子，为靶向Mpro或其他共价药物候选靶标的药物研发提供了新工具。这两类新抑制剂的研究工作分别于近期发表于药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry和European Journal of Medicinal Chemistry（图1）。
图1. 靶向新冠病毒主蛋白酶（Mpro）的两类非拟肽类新骨架抑制剂分别发表于美国化学会《药物化学杂志》(a)和《欧洲药物化学杂志》(b)。
环肽化合物在抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及免疫抑制等方面具有广泛的生物活性。研究团队开发了一种高效的II价钯催化C-H活化构建环肽的合成方法，合成了一类C4位具马来酰亚胺支撑架结构的17-30元复杂环肽化合物，通过靶标计算预测、系列生物化学实验验证及抗病毒活性测试等生化方法发现该类化合物或通过与N蛋白结合抑制SARS-CoV-2的复制。这项研究为发现和开发靶向N蛋白的新型抗 SARS-CoV-2 抑制剂提供了新的结构骨架和研究范式。该工作作为封面文章在线发表于英国皇家学会期刊Chemical Communications，并作为当期热点文章在杂志公众号推送（https://mp.weixin.qq.com/s/6oylRjRx7vPl0AI-nLMIRA）。
图2. Chemical Communications封面报道环肽化合物的合成及抗SARS-CoV-2机制研究工作。
上述三项研究工作中第一作者有：上海科技大学博士研究生任鹏璇、原博士后张向磊（现上海科技大学助理研究员）和胡乔宇（现华东师范大学副研究员），中国科学院上海药物研究所博士研究生于常跃，中国科学院上海药物研究所-南京中医药大学联合培养博士生李建、研究生聂添情和李辉，中国科学院武汉病毒研究所博士研究生张如雪和蹇晓沁。论文通讯作者有：上海科技大学白芳研究员，中国科学院上海药物研究所柳红研究员、许叶春研究员和苏海霞副研究员，中国科学院武汉病毒研究所肖庚富研究员和张磊砢研究员。上海科技大学为前两项工作的第一完成单位。
论文链接：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00818
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115129
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/cc/d2cc06371a
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