近日，上海科技大学iHuman研究所徐菲课题组在国际学术期刊《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）上发表研究论文，揭示了Kappa型阿片受体（κ-opioid receptor, KOR）与其内源性配体强啡肽A (dynorphin A)的识别机制与信号转导分子机制，对多肽类药物的设计具有重要的指导意义。
KOR与疼痛调节、荷尔蒙释放、药物成瘾、压力和情绪调节有关，以KOR作为靶点的药物常用来治疗如疼痛、慢性肾脏疾病相关性瘙痒（CKD-aP）、酒精成瘾和阿片类药物成瘾等症状。KOR拮抗剂在治疗抑郁症等精神类疾病方面也显示出潜力。KOR的内源性配体包括强啡肽A和强啡肽B等神经肽，强啡肽通过激活KOR调节神经递质的释放发挥镇痛作用。目前已有多个以KOR为靶点的小分子药物上市，但其选择性和安全性并不理想。为了开发选择性更高的多肽类药物，需进一步解析KOR与其内源性配体的识别机制。此外，已上市药物常见的副作用往往由于介导β-arrestin 信号通路而产生。因此，解析KOR和下游G蛋白的识别机制对于偏向性激动剂的开发也有重要意义。
在本工作中，研究团队采用体外组装蛋白复合物结合冷冻电镜的方法成功解析了强啡肽A激活的KOR与下游信号转导蛋白Gi复合物的三维结构。结果显示，KOR和强啡肽A（密度可见区域为1-9位氨基酸）的相互作用主要分为两部分（图1）：第一部分相互作用对KOR的激活至关重要；第二部分相互作用则主要依赖KOR和强啡肽A之间形成的电荷相互作用。结合前人研究结果，这部分相互作用可能决定了KOR与强啡肽A的选择性结合。此外，通过结构对比还发现，阿片受体家族的其他G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）有着类似的多肽激活方式。这些发现共同揭示了KOR与内源性配体的识别机制，为后续选择性配体的开发提供了重要的结构基础。
图1 KOR-Gi-scFv16复合物的整体结构和强啡肽的两部分相互作用结构图。
上海科技大学生命学院2022届博士研究生陈玉祥、iHuman研究所助理研究员陈博及iHuman研究所科研助理吴亭亭为论文共同第一作者，上海科技大学iHuman研究所研究员、生命学院常任副教授徐菲为文章通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。
从左到右依次为：陈玉祥，陈博，吴亭亭，徐菲
论文标题：Cryo-EM structure of human k-opioid receptor-Gi complex bound to an endogenous agonist dynorphin A
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