生命学院戚炜团队揭示PRC2抑制剂抗肿瘤机理

ON2022-02-17文章来源 twibCATEGORY新闻

2月15日,生命学院戚炜课题组在国际学术期刊Cell Death and Disease上在线发表论文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”,研究揭示了PRC2抑制剂抑制肿瘤生长的分子机理。

PRC2(Polycomb Repressive Complex 2,多梳抑制复合体2)是重要的表观修饰酶,核心亚基包括EZH2、EED和SUZ12,可对组蛋白H3的27位赖氨酸K27进行甲基化修饰,具有转录抑制的作用。PRC2在肿瘤发生发展中起到关键作用,针对PRC2的小分子抑制剂也已进入临床试验和应用,但其抑制肿瘤的药理机制仍不完全清楚。

本研究使用首个进入临床试验的针对亚基EED的抑制剂MAK683,发现其对特定基因缺失的肿瘤细胞存在时间-剂量依赖性的生长抑制,并诱导肿瘤细胞衰老,在小鼠体内MAK683治疗使肿瘤体积显著减小,不论在野生型还是CDKN2A/p16敲除肿瘤都表现出衰老相关分泌表型基因激活、细胞外基质重组和衰老相关炎症引起的巨噬细胞浸润。

PRC2抑制剂可以通过引起多重下游效应,达到肿瘤治疗的效果(图)。CDKN2A/p16基因在多种肿瘤中可发生突变或缺失而导致失活,使其对PRC2抑制剂的响应性降低。这种情况下PRC2抑制剂和CDK4/6抑制剂联合使用,产生了更好的肿瘤抑制效果。本研究揭示了PRC2抑制剂的抗肿瘤药理学机理,为临床实践提供了联合用药策略。


图. PRC2抑制剂治疗肿瘤的机理模型图。肿瘤细胞中PRC2被抑制后可以引起组蛋白修饰H3K27me3显著下调,进而1) 引起细胞衰老,激活衰老相关分泌表型(SASP)基因表达引发巨噬细胞浸润;2) 细胞周期调控因子CDKN2A/p16被上调,引发细胞周期G0/G1停滞;3) 引起谱系依赖的细胞分化等。通过多重下游反应,达到肿瘤治疗的效果。


上海科技大学与武汉大学联培博士研究生褚丽萍为论文第一作者,科研助理曲玉秀和2021级博士研究生安杨为共同第一作者,上海科技大学戚炜为通讯作者,上科大为第一完成单位。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-022-04601-6