生命学院刘冀珑课题组提供癌症治疗新策略

近日，上海科技大学生命科学与技术学院刘冀珑教授课题组在学术期刊Cancer Research上在线发表题为“Combined inactivation of CTPS1 and ATR is synthetically lethal to MYC-overexpressing cancer cells”的研究论文。本研究通过合成致死的思路实现对MYC高表达细胞的选择性杀伤，为MYC高表达的癌症提供了全新的治疗策略。

转录因子MYC参与调控细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程，在超过70%的人类癌症中高表达，MYC通过平行诱导蛋白质和核苷酸合成等多个合成代谢途径，支持癌细胞的生长和复制。干预MYC表达能够明显抑制、甚至消退肿瘤，因此被认为是一个极具吸引力的肿瘤治疗靶点。但由于MYC蛋白表面没有明显的小分子结合位点，以及长时间抑制MYC的潜在毒副作用，因而其长期被认为是不可成药性靶点，目前尚无针对MYC的临床药物。

三磷酸胞嘧啶（CTP）是细胞内基本核苷酸，其合成的限速酶是CTP合酶（CTPS），该酶包括CTPS1和CTPS2两种亚型。研究团队采取合成致死策略， 通过抑制CTPS1达到选择性诱导MYC高表达细胞产生DNA复制应激，而DNA复制应激是通过激活ATR通路保护基因组稳定性。抑制CTPS1的同时给予ATR抑制剂可使这种选择性DNA复制应激转化为选择性细胞凋亡，而正常细胞可通过CTPS2和CTP补救合成途径为细胞正常生长增殖提供CTP。该研究巧妙地通过同时抑制CTPS1和ATR，实现针对MYC高表达癌细胞的选择性杀伤。

刘冀珑课题组副研究员孙哲和2019级博士研究生张子恒为论文共同第一作者，2020级博士研究生王俏琦是本项工作的参与者，刘冀珑教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委项目、上海科技大学启动经费支持，此外也得到了生命学院分子细胞平台和分子影像平台的大力支持。

论文链接 ：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2022/01/11/0008-5472.CAN-21-1707

图：CTPS1和ATR联合失活对MYC过度表达的癌细胞具有综合致死性。