生命学院范高峰与王皞鹏实验室联合揭示NAD+可增强肿瘤免疫

8月10日，上海科技大学生命科学与技术学院范高峰实验室与王皞鹏实验室在Cell Reports 杂志上联合发表了题为NAD⁺ supplement potentiates tumor killing function by rescuing defective TUBBY-mediated NAMPT transcription in tumor infiltrated T cells的文章，揭示了肿瘤浸润T细胞内TUBBY-NAMPT-NAD⁺调控信号通路的重要作用以及提高NAD⁺水平对于肿瘤免疫治疗的协同促进效果。

癌症免疫治疗，包括CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断，是较为有效的临床治疗方法。然而，这些免疫疗法的受益人群仍旧有限。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是氧化还原反应的辅酶，能直接间接影响细胞的代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老等关键细胞功能。NAD⁺如何影响抗肿瘤免疫反应仍有待了解。这需要对免疫细胞内NAD⁺水平的分子调控机制有更深的理解，还需要对如何有效安全地提高NAD⁺水平、提高NAD⁺水平是否会对肿瘤免疫治疗产生有益影响等进行深入研究。

通过全基因组sgRNA筛选实验以及高通量代谢抑制剂筛选实验发现，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）介导的NAD⁺补救途径是T细胞活化所必需的（图1）。外周血T细胞与肿瘤浸润T细胞（TIL）内NAD⁺水平相对较低。与此相一致，NAMPT在TIL中的水平也很低。进一步的研究表明，NAMPT的表达水平由转录因子Tubby动态控制，而Tubby的活性依赖于TCR-PLCγ信号轴。

为了研究NAD⁺水平降低是如何影响T细胞活化的，研究人员通过LC-MS和同位素标记实验，发现T细胞中NAD⁺水平过低，会导致糖酵解途径被抑制，线粒体功能被破坏，从而阻断了ATP合成和TCR级联信号传导（图2）。

基于NAD⁺在T细胞活化中的重要作用，作者进一步在CAR-T肿瘤治疗模型和Anti-PD1肿瘤治疗模型中进行了临床前试验，证明了补充NAD⁺可以在多种动物模型中显著提高基于T细胞的免疫治疗的抗肿瘤杀伤活性（图3）。

研究结果表明，联合使用NAD⁺食物补充剂可以显著增强T细胞活化，有望影响癌症免疫治疗方案，为免疫治疗效果较差的肿瘤提供可能的新策略。目前，相关研究主要在动物肿瘤模型中进行。NAD⁺补充剂与免疫治疗结合是否可以作为治疗策略，还需在人类临床试验中进行进一步验证。

上海科技大学生命学院助理研究员王月桐、博士研究生王飞和邱士真、中国福利会国际和平妇幼保健院主任医师王丽华为该论文的共同第一作者，范高峰助理教授和王皞鹏副教授为该论文的共同通讯作者。这项研究获得国家自然科学基金、上海科委、上海曙光计划以及上海科技大学启动经费资助，以及上海科技大学生命学院质谱平台、分子细胞平台以及国家蛋白质研究中心（上海）动物设施平台的大力支持。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00946-3