生命学院罗振革课题组揭示融合转录本在人类大脑皮层发育的作用

ON2021-06-30文章来源 生命科学与技术学院CATEGORY新闻

6月29日,上海科技大学生命科学与技术学院罗振革课题组在国际学术期刊Cell Reports发表题为“The CTNNBIP1-CLSTN1 fusion transcript regulates human neocortical development” 的研究论文,报道了人类大脑皮层发育过程中神经祖细胞特异表达的融合转录本CTNNBIP1-CLSTN1的新发现,并通过在类脑器官中研究CTNNBIP1-CLSTN1的功能,揭示了人类大脑发育的新机制。

在哺乳动物的进化过程中,大脑皮层的扩张被认为是提高认知能力的重要基础。相比小鼠等啮齿类动物,人类的大脑皮层发育具备更丰富的神经祖细胞库和更长的神经发生时间,最终形成可容纳更多神经元数量和更复杂神经元网络的脑沟回皮层结构。尽管已有不少研究鉴定了大脑皮层进化相关的重要基因,但除了传统基因表达调控,是否还存在其他类型分子机制参与调控,目前仍知之甚少。融合转录本是一类来源于不同母本基因产生的嵌合体RNA,主要发现于癌症等疾病中,近年来也被发现于各种正常组织内。有意思的是,不同物种间的融合转录本存在很大差异,因此融合转录本很有可能也参与推动进化。然而融合转录本是否参与大脑皮层发育,以及作用机制目前仍未清楚。

研究团队首先对人类大脑皮层的转录组数据库进行系统性分析,鉴定了皮层发育过程中存在1055种融合转录本,并且通过分析读码框发现其中约14%的融合转录本可以翻译成包含亲本基因编码蛋白结构域的融合蛋白,提示融合转录本编码蛋白并且也有其生物学功能。同时团队通过流式细胞分选人类大脑皮层发育中期不同细胞群体并进行融合转录组测序分析,共发现98种融合转录本,其中有8种转录本包含可以编码正常融合蛋白。通过第三代单分子测序技术进一步验证了融合转录本存在于发育期人类大脑皮层中。

本研究论文主要聚焦人类神经祖细胞中特异性表达的融合转录本CTNNBIP1-CLSTN1。为了研究其作用,研究人员利用类脑器官作为人类大脑皮层发育的模型。敲低CTNNBIP1-CLSTN1的表达后,类脑器官中出现神经祖细胞的显著减少和神经元的提前分化,最终呈现发育不良的皮层结构。进一步的机制研究表明,CTNNBIP1-CLSTN1通过调节神经祖细胞中Wnt/β-catenin通路水平,使神经祖细胞维持增殖分化的动态平衡。该研究首次揭示融合转录本在人脑发育中的重要作用,也为理解人脑进化提供了一个新的视角。

论文通讯作者为上海科技大学罗振革教授和日本冲绳科学技术大学院大学居相春,上科大为第一完成单位。欧敏祎、肖琪和居相春为该论文共同第一作者。上海科技大学生命科学与技术学院研究生曾鹏鸣和黄晶也参与了该项工作。该研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院前沿领域重点项目以及上海市重大项目的资助。


图. CTNNBIP1-CLSTN1通过调节Wnt/通路调控大脑皮层发育


论文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721006616?via%3Dihub