免疫化学研究所团队揭示鸟苷酸结合蛋白抗病毒的全新分子机制

ON2021-04-10文章来源 免疫化学研究所CATEGORY新闻

4月6日,上海科技大学免疫化学研究所杨海涛团队在先天免疫蛋白家族鸟苷酸结合蛋白(GBP)的结构与功能研究中取得重要进展,在国际知名学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)上发表题为“Structural Basis for GTP-induced Dimerization and Antiviral Function of Guanylate-binding Proteins”的研究论文。论文中报道了GBP5在激活前以及激活后两种状态下的三维空间结构,揭示了鸟苷酸结合蛋白(guanylate-binding protein, GBP)家族发生激活变构的分子机制。

GBP家族成员是干扰素诱导表达的一类重要的先天免疫蛋白,广泛参与宿主对病毒(HIV-1病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒和卡波西氏肉瘤病毒等)、细菌(结核分枝杆菌、团菌以及福式志贺菌)以及原生动物(弓形虫)的免疫反应。此外,GBP家族蛋白还参与炎症信号通路的调控,是免疫系统的“枢纽”。因此,揭示GBP家族蛋白被信号激活的分子机制,对深入认知免疫系统的工作机理以及开发新型抗感染治疗手段显得尤为重要。

GBP蛋白究竟如何被激活?学术界过去十余年间对该科学问题存在巨大分歧。作为发动蛋白(dynamin)超家族中的成员,GBP蛋白的头部是一个球形的三磷酸鸟苷(GTP)酶结构域,而尾部则是一个杆状的螺旋结构域,而它在GTP的作用下会产生较大构象变化,从而引发后续一系列免疫反应进程。在2006年,研究人员曾在《自然》上提出了一个“敞开式”激活模型。在该模型中,两个GBP蛋白分子通过头部结合在一起,而各自的尾部则伸向相反的方向,宛如人体“跨步”时的姿态。在过去15年间,该模型在领域里一直处于统治地位。

为了探究GBP家族成员被激活的精确分子机制,免化所研究团队历时五年,率先在国际上解析了GBP5近全长分子在激活前后的三维空间结构。研究显示,当GBP5蛋白结合GTP后会发生水解反应,同时两个GBP5分子会发生“头对头”的结合。但出乎意料的是,头部的“碰撞”会进一步诱导两个GBP5蛋白质分子的尾部分别发生较大角度偏转,从而相互靠近、交叉并在末端形成另一个“脚并脚”的结合界面。该研究观测到的GBP激活过程完全不同于以前科学家所了解的“敞开式”激活模型,而完全呈现出一个“闭合式”的激活模型。更形象地说,该激活状态完全不像前文所述的人体的“跨步”态,而更接近于人体的“站立”态。在此基础上,团队继续开展了抗HIV 病毒实验、溶液状态的小角散射等多学科交叉实验,一系列实验都证实该模型对GBP家族的多个成员普遍适用。

此项研究工作首次描绘了精确的GBP蛋白激活变构的分子机制,彻底纠正了领域内十余年间对GBP激活机制在认识上的误区,为进一步深入理解GBP蛋白家族在先天免疫中发挥的重要功能奠定了理论基础。

上海科技大学与天津大学的联合培养博士崔闻(现为重庆医科大学博士后引进人才)为论文的并列第一作者,上科大免疫化学研究所与生命科学与技术学院双聘教授杨海涛为论文的共同通讯作者。本项工作由上海科技大学、天津大学、重庆医科大学、德国乌尔姆大学、中山大学、耶鲁大学和南京大学等多个单位合作完成。晶体衍射数据收集得到上海同步辐射光源和国家蛋白质(上海)设施的帮助。本项研究得到了科技部国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金以及天津市杰出青年科学基金等项目的支持。

原文链接:https://www.pnas.org/content/118/15/e2022269118