2022年11月2日，上海科技大学生命科学与技术学院范高峰实验室与合作者在学术期刊Cell Chemical Biology上联合发表题为Addressing Enzymatic-Independent Tumor-Promoting Function of NAMPT via PROTAC-Mediated Degradation的论文，报道了两种PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）化合物可以特异性清除肿瘤细胞内外两种形式的NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶），通过破坏代谢适应性杀伤肿瘤细胞。
NAMPT是合成NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的关键限速酶。NAD+是一种传递氢离子的辅酶，参与能量合成和DNA修复。肿瘤细胞增殖速度较快，经常面临DNA损伤，需要消耗更多的NAD+。NAMPT一方面具备生物酶活性，负责能量代谢分子NAD+的合成，同时还能作为细胞分泌蛋白，促进肿瘤发生及恶性发展。NAMPT在多种肿瘤细胞中异常高表达，也是影响患者生存的不良预后因素，因此是治疗恶性肿瘤的潜在药物靶标。前期靶向NAMPT的策略主要集中在传统酶活抑制剂的开发，但在临床上效果不佳。蛋白靶向降解既能阻止NAMPT发挥酶催化功能又能抑制其作为胞外分泌蛋白的功能，具有良好的开发前景。
图1. 靶向NAMPT蛋白的PROTAC降解剂同时阻断酶活和非酶活性
研究选用NAMPT抑制剂FK866作为NAMPT靶蛋白配体，筛选得到630120和630121两种选择性降解NAMPT的PROTAC化合物。这两种 PROTAC化合物在血液瘤细胞系中可以通过降解胞内NAMPT影响分泌过程，最终导致外泌NAMPT 水平的下降，实现NAMPT蛋白的有效降解。外泌NAMPT具有类生长因子的作用，可以激活下游NF-κB和MAPK-ERK信号通路。因此，通过PROTAC介导的外泌NAMPT水平的下降可以有效抑制肿瘤细胞的NF-κB以及ERK信号通路激活，在急性白血病细胞中展现出优于抑制剂的杀伤作用。该研究为靶向NAMPT的PROTAC药物的开发奠定了坚实的实验基础，同时也为验证降解NAMPT蛋白对于多种类型肿瘤治疗的科学意义提供了关键性的理论支持。
图2. 靶向NAMPT优选化合物
上海科技大学生命学院2022级博士研究生朱小童、物质学院2020级博士研究生刘海霞、生命学院2020级博士研究生陈丽为共同第一作者。上海科技大学生命学院范高峰、标新生物杨小宝、上海科技大学免疫化学研究所姜标为本文的共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
文章链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/pdf/S2451-9456(22)00361-0.pdf
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