生命学院庄敏课题组发现新的过氧化物酶体自噬调控因子

过氧化物酶体是广泛存在于真核细胞中的一类单层膜包裹的细胞器，和各种人类疾病的发生发展密切相关。 过氧化物酶体和线粒体一样，是在细胞代谢、氧化自由基水平调控及抗病毒信号转导上具有重要功能的细胞器。尽管在功能上密切相关，线粒体和过氧化物酶体一直以来被认为是两个相对独立的不同细胞器。然而，随着线粒体-过氧化物酶体双定位蛋白的发现，介导这两个细胞器功能关联的分子及其相关机制也逐渐被揭示。

近日，生命学院庄敏课题组在知名学术期刊Journal of Cell Biology上在线发表题为“Ubiquitin ligase MARCH5 localizes to peroxisomes to regulate pexophagy”的研究论文。该研究首次报道了泛素连接酶（MARCH5）在过氧化物酶体上存在分布，并通过泛素化修饰过氧化物酶体膜蛋白实现对过氧化物酶体自噬的调控。该论文不仅对MARCH5的现有功能进行了拓展，也为线粒体和过氧化物酶体之间的功能协作提供了新的研究角度。

MARCH5是已知定位在线粒体外膜上的泛素连接酶，其主要功能体现在通过泛素化修饰线粒体分裂或融合相关的蛋白质，来维持线粒体的动态平衡。此外，MARCH5也是线粒体蛋白转运的质量控制蛋白，通过和去泛素化酶合作来调控转运蛋白的泛素化修饰程度，从而调控蛋白转运。MARCH5介导的线粒体表面蛋白的泛素化也和线粒体的自噬密切相关。

研究发现，首先MARCH5是一个线粒体-过氧化物酶体双定位蛋白。研究团队鉴定了三个与过氧化物酶体相关的蛋白质，验证了MARCH5通过过氧化物酶体蛋白PEX3和PEX19转运至过氧化物酶体上的机制。其次，MARCH5调控过氧化物酶体自噬。 过氧化物酶体的整体降解是通过自噬来实现的，是维持细胞中过氧化物酶体正常功能的重要调控手段。MARCH5的泛素连接酶功能是实现过氧化物酶体自噬的前提。

线粒体和过氧化物酶体调控机制的研究具有长远的临床意义。 这两种细胞器的异常和肿瘤、神经退行性疾病的发生发展及衰老有密切的关联。该研究将有利于深入了解这两种细胞器之间的功能调控，为药物的开发和设计提供分子机制层面的研究基础。

该论文中，庄敏课题组2021届博士毕业生郑骏、助理研究员陈希为共同第一作者，生命学院钟桂生教授和刘强博士参与了本课题，上科大为第一完成单位。该研究工作得到了生命学院组学分析平台、分子细胞平台和分子影像平台的大力支持。该研究工作也得到了国家自然科学基金、上海市科委和上海科技大学的经费支持。

原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202103156

MARCH5通过PEX3-PEX19的协作定位在过氧化物酶体上，对过氧化物酶体自噬起到重要调控作用。