生命学院王皞鹏课题组与合作者通过全基因组CRISPR筛选寻找肿瘤免疫治疗新靶点

ON2018-04-10CATEGORY科研进展

我校生命学院王皞鹏教授课题组与加州大学旧金山分校Arthur Weiss实验室,以及中山大学魏来课题组通过合作研究,利用CRISPR全基因组遗传筛选,系统性地研究了T细胞激活的分子机制,绘制了人类T细胞功能的调控图谱。北京时间4月10日,相关成果以“A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as a key regulator of actin dynamics and T cellactivation”为题,在知名学术期刊《美国科学院会刊》(PNAS)上在线发表。

作为人体免疫系统的重要组成部分,T细胞在对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤中起着至关重要的作用。但是,肿瘤细胞能够利用多种方法来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避机体免疫系统的攻击。因此,提高T细胞的活性可以治疗肿瘤。目前,基于T细胞的肿瘤免疫疗法已经在临床上取得令人瞩目的成功,具有广泛的应用前景。但现有的治疗方法只对一部分肿瘤病人有效,还有相当程度的副作用。因此,进一步研究T细胞激活的调控机理,将有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法以改善疗效,让更多病人受益。

近年来,基于CRISPR的筛选技术发展迅速,已成为科研人员对各种重要生物问题进行研究的“利器”。然而在这篇文章之前,尚未有关于T细胞的全基因组CRISPR筛选的报道。在此项研究中,王皞鹏课题组利用全基因组CRISPR遗传筛选,系统性地研究了T细胞激活的分子机制,在国际上首次绘制了人类T细胞功能的调控图谱。

在这个图谱中,除了大量已知的调控基因外,还包含了一批尚未见报道的参与T细胞信号转导的基因。研究人员发现,功能未知基因FAM49B在T细胞中的敲除会使T细胞过度激活,细胞骨架蛋白actin聚集增强。文章还指出,FAM49B在T细胞中是通过和活化的Rac相互作用,来影响T细胞的细胞骨架重排。如果阻断FAM49B和Rac的相互作用,同样可以增强T细胞活性。该研究表明,FAM49B很可能是一个能增强T细胞抗癌能力的全新肿瘤免疫药物靶点。

值得一提的是,该项研究中所建立的全基因组筛选实验手段也可以用于解析PD-1/PD-L1等重要的肿瘤免疫调控通路,帮助开发肿瘤免疫治疗的新策略。

王皞鹏研究组2014级硕博连读研究生尚婉婧、2016级硕士研究生姜勇和加州大学旧金山分校Michael Boettcher博士为该论文的共同第一作者。王皞鹏、ArtWeiss、魏来为共同通讯作者,上科大为第一完成单位。上科大iHuman研究所赵素文团队提供了生物信息分析。该项研究得到了国家青年千人基金、国家自然科学基金委和上科大科研启动基金的支持。

文章链接:

http://www.pnas.org/content/early/2018/04/03/1801340115

图一:CRSIPR筛选揭示T细胞抗原受体信号传导网络

图二:FAM49B基因调控T细胞功能的模型